Από το ισπανικό λιμάνι του Πάλο, ο Ιταλός εξερευνητής Χριστόφορος Κολόμβος οριοθετεί τα πλοία των τριών πλοίων Αγία Μαρία, ο Pinta, και το Νίνα«Σε ένα ταξίδι για να βρούμε μια δυτική θαλάσσια διαδρομή προς την Κίνα, την Ινδία και τα περίφημα νησιά του Χρυσού και μπαχαρικών της Ασίας.
Στις 12 Οκτωβρίου, η εκστρατεία βλέποντας τη γη, ίσως το Watling Island στις Μπαχάμες, πήγε στην ξηρά την ίδια ημέρα, ζητώντας την για την Ισπανία. Αργότερα εκείνο το μήνα, ο Κολόμβος έβλεπε την Κούβα, την οποία θεωρούσε η ηπειρωτική Κίνα, και τον Δεκέμβριο η αποστολή προσγειώθηκε στην Ισπανία, την οποία ο Κολόμβος θεωρούσε ότι μπορούσε να είναι η Ιαπωνία. Δημιούργησε μια μικρή αποικία με 39 από τους άνδρες του. Ο εξερευνητής επέστρεψε στην Ισπανία με χρυσό, μπαχαρικά και «ινδούς» αιχμαλώτους το Μάρτιο του 1493 και παραλήφθηκε με την υψηλότερη τιμή από το ισπανικό δικαστήριο. Ήταν ο πρώτος Ευρωπαίος που εξερεύνησε την Αμερική από τότε που οι Βίκινγκς ανέπτυξαν αποικίες στη Γροιλανδία και τη Νέα Γη, τον 10ο αιώνα.
Κατά τη διάρκεια της ζωής του, ο Κολόμβος οδήγησε συνολικά τέσσερις αποστολές στον Νέο Κόσμο, ανακαλύπτοντας διάφορα νησιά της Καραϊβικής, τον Κόλπο του Μεξικού και τη νότια και κεντρική αμερικανική ενδοχώρα, αλλά ποτέ δεν κατάφερε να πετύχει τον αρχικό στόχο του για μια δυτική οδό προς τις μεγάλες πόλεις Ασία. Ο Κολόμβος πέθανε στην Ισπανία το 1506 χωρίς να συνειδητοποιήσει το μεγάλο εύρος αυτού που πέτυχε: είχε ανακαλύψει για την Ευρώπη τον Νέο Κόσμο, του οποίου τα πλούτη κατά τον επόμενο αιώνα θα βοηθούσαν την Ισπανία να γίνει το πλουσιότερο και ισχυρότερο έθνος στη γη.
